Opioid 药物是强有力的镇痛药，但也是非常容易上瘾的，因为它们具有强大的欣快诱导作用。伏隔核 (NAc) 是协调奖赏和厌恶过程的主要部位，因此是治疗药物成瘾的一个有前途的治疗靶点。然而，外周免疫细胞及其分泌的细胞因子是否与中枢神经系统相互作用调节突触结构或成瘾行为仍然在很大程度上是未知的。

来自厦门大学医学院王科嘉研究团队在 Cell 上发表了题为《Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal》的研究，详述了外周免疫对中枢神经活动的影响，并阐明外周免疫与成瘾行为之间的关联和作用机制。

围绕外周免疫如何影响中枢神经活动这一关键问题。作者首先应用 Standard BioTools 质谱流式 (CyTOF) 技术发现 Opioid 类药物使用障碍患者中细胞亚群的免疫特征。应用包括免疫检查点、增殖、先天和适应性免疫细胞标记物的 41 个抗体组成的 panel，对 21 例 Opioid 药物使用障碍患者和 20 例健康对照患者的外周血单个核细胞 (PBMC) 进行 CyTOF 检测。与对照组相比，Opioid 药物相关的血液中 CD4+和 CD8+中央记忆 T 细胞 (Tcm) 的比例增加；CD4+效应记忆 T 细胞 (Tem)， CD4+辅助 T 细胞 (Th)， CD8+ Tem, CD8+细胞毒性 T 细胞 (Tc)、自然杀伤细胞 (NK) 和单核细胞减少 (图 1C)；耗竭 T 细胞标志物 (CTLA4, TIM3, LAG3, PDL1 和 PDL2) 和激活增殖标记物 (HLA-DR, ICOS, CD25, OX40 和 Ki67) 表达减少。Opioid 药物使用障碍患者的外周血分析显示，在不同的免疫细胞亚群中，多种抑制标记物和激活标记物得到增强 (图 1 F)，且各种细胞亚群中广泛共表达的 Foxp3 (图 1 G)。不同于经典的 Foxp3 high 细胞 (CD4+, CD25+, CTLA4+和 CD127-)，Opioid 相关 Foxp3 high 细胞共表达 CCR7, CD45RA, CD163, CTLA4, CD127, CD4, ICOS, OX40 和 Ki67，提示单核、增生性和初始的表型 (图 1 H)。结合 RNA-Seq 和流式技术验证发现 Opioid 药物使用障碍患者中存在脆弱样 Tregs 亚群，其特征是 IFN-γ 分泌和持续的 HIF1a 表达。在 Opioid 药物给药后的小鼠血液和 NAc 中也发现了类似的亚群。此外，脆弱样 Treg 产生的 IFN-γ 导致突触功能障碍和随后的戒断症状，并进一步确定了脆弱样 Treg 通过血脑屏障的分子机制。

 

图 1. Opioid 类药物使用障碍患者外周免疫环境的鉴定

该研究揭示了成瘾人群外周免疫微环境变化，建立起脆弱样调节性T细胞与成瘾戒断行为的免疫学联系，有望通过免疫干预的方式治疗 Opioid 药物成瘾。


参考文献：
Zhu Y, Yan P, Wang R, et al. Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal[J]. Cell, 2023.

 

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